磺达肝癸钠注射液

ARIXTRA(FondaparinuxSodium Injection)

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磺达肝癸钠

0.5ml：2.5mg

本品用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。用于无指征进行紧急（＜120分钟）侵入性治疗(PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。

接受重大骨科手术的患者磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，手术后皮下注射给药。假设手术后已经止血，初始剂量应在手术结束6小时后给予。治疗应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少，通常直至患者起床走动，至少术后5至9天。经验显示：在接受髋关节骨折手术的患者中，静脉血栓栓塞的风险持续至术后9天以上。在这些患者中，应延长预防使用磺达肝癸钠的时间，需再增加24天（见【药理毒理】部分）。不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）的治疗磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，皮下注射给药。作出诊断后应尽早开始治疗，治疗持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。如果患者将接受经皮冠脉介入治疗(PCI)，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素（见【注意事项】部分）。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的UA/NSTEMI临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后2小时。ST段抬高心肌梗死的治疗(STEMI)磺达肝癸钠推荐剂量为2.5mg每日一次。磺达肝癸钠首剂应静脉内给药，随后剂量通过皮下注射给药。治疗应在诊断确立后尽早给药，治疗持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。如果患者将接受非直接PCI术，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素（见【注意事项】部分）。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的STEMI临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后3小时。在ST段抬高心肌梗死或不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，那些将接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者中，如果可能的话，在手术前的24小时内不应该给予磺达肝癸钠，可以在手术后48小时再次开始给药。特殊人群预防外科手术后的静脉血栓栓塞在接受重大骨科手术的患者中，年龄≥75岁和/或体重＜50kg和/或肾功能损害即肌酐清除率范围为20至50ml/min的患者应严格遵守首次注射磺达肝癸钠的时间。磺达肝癸钠首剂给药应不早于手术结束后的6小时内。该时间内不应注射给药，除非已经确定止血（见【注意事项】部分）。驽功能损害•静脉血栓栓塞预防-磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率＜20ml/min的患者（见【禁忌】部分）。肌酐清除率为20至50ml/min的患者中，给药剂量应减少至1.5mg，每日一次（见【注意事项】和【药代动力学】部分）。轻度肾功能损害（肌酐清除率＞50ml/min）患者不需要减少给药剂量。•不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEM)和STENI)的治疗-磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率＜20ml/min的患者（见【禁忌】部分）。肌酐清除率＞20ml/min的患者不需要减少给药剂量。肝脏损害-不需要调整药物剂量。严重肝功能损害的患者，应谨慎使用磺达肝癸钠（见【注意事项】部分）。儿科患者-由于缺乏安全性和疗效的有关资料，磺达肝癸钠不建议使用于17岁以下的儿童。给药方法•皮下给药磺达肝癸钠通过皮下注射给药，患者取卧位。给药部位应在腹壁左右前外侧位和左右后外侧位交替。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。注射针的全长应垂直插入由拇指和食指提起的皮肤皱折中，整个注射过程中应维持皮肤皱折的存在。•静脉内给药（只有ST段抬高心肌梗死患者首剂使用）静脉内给药应通过现有的静脉内通道直接给予或使用小容量(25或50ml)0.9%生理盐水袋。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。静脉通道在注射后应使用生理盐水进行冲洗以保证所有药品的给予。如果通过小容量输液袋给药，输注时间应在1至2分钟内。其他的使用、处置指导见【注意事项】部分。

孕妇用药：没有来自孕妇使用磺达肝癸钠的适当的资料。动物研究由于药物暴露有限而不足于说明磺达肝癸钠对妊娠、胚胎/胎儿发育。分娩和产后生长的影响。除非明确需要，磺达肝癸钠不应用于孕妇。磺达肝癸钠可泌人大鼠乳汁中，但尚不知磺达肝癸钠是否能分泌入人乳中。在使用磺达肝癸钠治疗期间不推荐哺乳。然而婴儿尚不太可能通过口服吸收。
儿童用药：本品在17岁以下患者中的安全性和疗效尚没有研究。
老人用药：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比＜65岁的患者低1.2-1.4倍（详见【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】部分）。

磺达肝癸钠2.5mg的安全性已经在下列研究中得到过评价：-3595例接受下肢重大骨科手术的患者治疗达9天；-327例接受髋关节骨折手术的患者在初始预防性治疗1周后继续使用3周；-1407例接受腹部外科手术的患者治疗达9天；-425例有血栓栓塞并发症风险的患者接受治疗达14天；-10057例不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征的患者接受本品治疗；-6036例患者因ST段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征接受本品治疗。用于防治静脉血栓栓塞时，研究者报道的至少可能与磺达肝癸钠有关的不良反应根据发生频率分组如下（很常见：≥1/10；常见：≥1/100至＜1/10；不常见：≥1/1000至≤1/100；很少见：≥1/10000至≤1/1000；极少见≤1/10000)以及根据严重程度降低的系统器官分类；这些不良反应应根据外科和药物治疗的情况进行解释。在其他研究中或上市后的经验中，已经报道了很少见的颅内/脑内以及后腹膜出血的病例。在急性冠状动脉综合征研究项目中报道的不良事件与静脉血栓栓塞症防治中所鉴定的不良药物反应是一致的。出血是不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中较常报道的事件。在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死III期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时，裁定大出血事件的发生率分别2.1%（磺达肝癸钠）和4.1%（依诺肝素）；在ST段抬高心肌梗死III期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时，根据修订TIMI标准裁定的严重出血事件的发生率分别为1.1%（磺达肝癸钠）和1.4%（对照药物【普通肝素/安慰剂】）。在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死III期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有1%的发生率）为头疼、胸痛和心房颤动。在ST段抬高心肌梗死III期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有1%的发生率）为心房颤动，发热，胸痛．头痛．室性心动过速，呕吐和低血压。

下列情况禁用本品：-已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；-具有临床意义的活动性出血；-急性细菌性心内膜炎；-肌酐清除率＜20ml/min的严重肾脏损害。

磺达肝癸钠不能通过肌肉内注射给予。出血出血风险增加的患者如先天性或获得性出血异常（如血小板计数＜50000/mm3）、胃肠道活动性溃疡疾病以及近期颅内出血或脑、脊髓或眼科手术后不久以及下列特殊的患者群中，磺达肝癸钠的使用应谨慎。对于静脉血栓栓塞的防治，任何能增加出血风险的药物不应与磺达肝癸钠合并使用。这些药物包括地西卢定(desirudin)、溶栓药物、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、肝素、肝素类似物或低分子肝素。必要时，应根据【药物相互作用】中的信息合并使用维生素K拮抗剂。其他抗血小板药物（乙酰水杨酸，双嘧达莫，苯磺保泰松，噻氯匹定或氯吡格雷）以及非甾体抗炎药物应谨慎使用。如果有必要合用，应严密监测。对于不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治疗，磺达肝癸钠应谨慎使用于那些正在同时接受其他能增加出血风险的药物治疗的患者（如GPIlb/IIIa受体拮抗剂或溶栓剂）。经皮介入治疗(PCI)以及导引导管血栓风险在接受直接PCI的ST段抬高心肌梗死患者中，不推荐在PCI术前和术中使用磺达肝癸钠。类似地，在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者出现需要紧急血运重建的危及生命的情况时，不推荐在PCI术前和术中使用磺达肝癸钠。这些患者为难治性心绞痛或反复发作心绞痛伴动态ST段改变的患者、心力衰竭、危及生命的心律失常或血流动力学不稳定的患者。在接受非直接PCI的不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中，不建议在PCI术中使用磺达肝癸钠作为单一抗凝药物，因此应根据当地的临床治疗情况使用普通肝素（见【用法用量】部分）。有关使用磺达肝癸钠治疗的患者在接受非直接PCI术期间使用普通肝素的资料有限（见【药理毒理】部分）。那些接受非直接PCI术的患者，在使用最后一次磺达肝癸钠6-24小时后，普通肝素的中位数剂量为8000IU，大出血的发生率为2%(2/98)。那些接受非直接PCI术的患者，在使用最后一次磺达肝癸钠6小时内，普通肝素的中位数剂量为5000IU，大出血的发生率为4.1%(2/49)。临床试验表明：与对照药物相比，在PCI术期间使用磺达肝癸钠进行抗凝治疗的患者发生导引导管血栓的风险低但有所增加。不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死在接受非直接PCI术时的发生率为1.0%/0.3%（磺达肝癸钠/依诺肝素），ST段抬高心肌梗死在接受直接PCI时的发生率为1.2%/0%（磺达肝癸钠/对照药物）。脊椎/硬膜外麻醉在接受重大骨科手术的患者中，同时使用磺达肝癸钠和脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺时不能除外可导致长期或永久瘫痪的硬膜外或脊椎血肿的发生。手术后使用留置硬膜外导管或合并使用其他影响止血的药品时，这些罕见事件的风险可能会较高。老年患者老年患者出血风险会增加。由于肾功能通常随年龄增加而降低，老年患者可以表现消除功能的降低而增加磺达肝癸钠的暴露（见【药代动力学】部分）。磺达肝癸钠在老年患者中应谨慎使用（见【用法用量】部分）。低体重患者体重＜50kg的患者出血风险增加。磺达肝癸钠的消除随体重减轻而减低。磺达肝癸钠在这些患者中应谨慎使用（见【用法用量】部分）。肾功能损害已知磺达肝癸钠主要通过肾脏排出。在肾功能损害患者中，特别是肌酐清除率小于30ml/min者，发生大出血和静脉血栓栓塞的风险都增加。•预防静脉血栓栓塞-肌酐清除率＜50ml/min的患者出血风险增加，应谨慎使用（见【用法用量】、【禁忌】和【药代动力学】部分）。在肌酐清除率小于20ml/min的患者中使用磺达肝癸钠预防静脉血栓，现有临床资料有限。因此，在这些患者中，不推荐使用磺达肝癸钠预防静脉血栓（参见【用法用量】，【药代动力学】）。•不稳定性心绞痛/非ST段拾高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治疗-治疗不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死，有关肌酐清除率为20至30ml/min的患者使用磺达肝癸钠2.5mg每日一次的现有的临床数据有限。因此，内科医生应确定治疗的益处是否超过风险（见【用法用量】和【禁忌】部分）。严重肝功能受损使用磺达肝癸钠不需要进行剂量调整。然而，由于严重肝功能受损的患者存在凝血因子的缺乏而使出血风险的增加，因此应谨慎使用磺达肝癸钠（见【用法用量】部分）。肝素诱发血小板减少症的患者磺达肝癸钠不能与血小板因子4结合，也不与来自II型肝素诱导血小板减少症患者的血清发生交叉反应。磺达肝癸钠的疗效和安全性没有在II型肝素诱导血小板减少症患者中进行过正式的研究。已经收到在磺达肝癸钠治疗患者中出现肝素诱发血小板减少症(HIT)的罕见自发报告。迄今，尚未确立磺达肝癸钠和HIT发生之间的因果关系。橡胶过敏反应-预灌装注射器的外用针套含有天然固体乳胶，在乳胶过敏的个体中可能会造成过敏反应。对驾车和操作机械能力的影响本品对驾车和操作机械能力的影响尚无研究。配伍禁忌由于没有配伍禁忌方面的研究，本品不能与其他药物混用。使用、处理和处置指导皮下注射与传统注射器使用的方式相同。静脉内给药应通过一个现存的静脉线路直接或使用小容量（25或50ml）0.9%生理盐水袋给予。在给药前，均应肉眼检查注射溶液是否有（O）样物质和变色的情况。ARIXTRA预灌式注射器针头保护系统带有一个自动安全系统，以防注射后被针头刺伤。任何未用的产品或废料应按照当地要求进行处理。

药物治疗学分类：抗血栓药物。ATC编码：BOIAX05药效学作用磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATIII，磺达肝癸钠增强了（大约300倍）ATIII对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。磺达肝癸钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验如活化部分凝血活酶时间(aPTT)，活化凝血时间(ACT)或者血浆凝血酶原时间(PT)/国际标准化比值(INR)，也不影响出血时间或纤溶活性。但是，也有2.5mg剂量升高aPTT的罕见自发报告。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

吸收皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收（绝对生物利用度为100%）。年轻健康受试者皮下单次注射磺达肝癸钠2.5mg后，血浆峰浓度（平均峰浓度，meanCmax=0.34mg/l）在给药后2小时达到。给药后25分钟达到血浆平均峰浓度值的半数值。在老年健康受试者中，磺达肝癸钠经过皮下途径给药后，在2-8mg剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日一次给药后，稳态血浆浓度在给药后3-4天获得，Cmax和AUC增加1.3倍。髋关节置换术后患者接受磺达肝癸钠2.5mg每日一次后平均稳态药代动力学参数估计值：Cmax(mg/l)-0.39(31%)。Tmax(h)-2.8(18%)以及Cmin(mg/l)-0.14(56%)。在髋关节骨折的患者中，磺达肝癸钠稳态血浆浓度：Cmax(mg/l)-0.50(32%)，Cmax(mg/l)-0.19(58%)，这与他们的年龄大有关系。分布磺达肝癸钠的分布容积是有限的（7-11升）。体外，磺达肝癸钠以剂量依赖血浆浓度结合的形式高度特异地结合于抗凝血酶蛋白（在0.5-2mg/l的浓度范围内为98.6%-97.0%）。磺达肝癸钠与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子4。由于磺达肝癸钠与ATIII以外的血浆蛋白结合不明显，预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。代谢尽管没有得到全面的评价，没有有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据。磺达肝癸钠在体外不会抑制CYP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4)。因此，预期磺达肝癸钠在体内不会通过抑制CYP介导的代谢与其他药物发生相互作用。排泄/消除在年轻和老年的健康受试者中的消除半衰期大约分别为17和21小时。磺达肝癸钠64-77%被肾脏以原形药物排泄。特殊人群：儿科患者：磺达肝癸钠未在该人群中进行研究。老年患者：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比＜65岁的患者低1.2-1.4倍。肾功能损害患者：与具有正常肾功能的患者相比(肌酐清除率＞80ml/min)，轻度肾功能损害(肌酐清除率50-80ml/min)的患者其血浆清除率低1.2-1.4倍，中度肾功能损害（肌酐清除率30-50ml/min）的患者其血浆清除率平均低2倍。在重度肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）的患者其血浆清除率比正常肾功能患者低5倍。在中度肾功能损害和重度肾功能损害的患者中，相关的终末半衰期值为29和72小时。预防静脉血栓采用接受磺达肝癸钠的下肢骨科大手术(MOSLL)患者数据，包括肌酐清除率低至23.5ml/min患者的数据，建立群体药代动力学模型。经模型模拟显示，预计肌酐清除率20-30ml/min患者接受2.5mg隔日给药的平均磺达肝癸钠暴露量，与轻中度肾功能损伤（肌酐清除率30-80ml/min）患者接受2.5mg每日一次给药的暴露量相似（参见【用法用量】和【注意事项】）。性别：根据体重调整后没有观察到性别差异。种族：由于种族不同可能导致的药代动力学差异没有进行前瞻性的研究。然而，在亚洲（日本）健康受试者中进行的研究与白种人健康受试者相比没有显示药代动力学方面的差异。类似地，在进行骨科手术的黑人和白人之间没有观察到血浆清除率的差异。体重：磺达肝癸钠血浆清除率随体重增加而增加（每增加10公斤体重，其血浆清除率增加9%）。肝功能损害患者：预期在轻至中度肝脏功能受损的患者中，非结合磺达肝癸钠浓度无改变，因此根据药代动力学资料不需要调整用药剂量。与正常肝功能受试者比较，在中度肝脏功能受损(Child-Pugh分级B)的患者中，单次皮下给予磺达肝癸钠后，Cmax和AUC分别降低22%和39%。在肝脏功能受损受试者中，血浆磺达肝癸钠浓度较低应归因于ATIII血浆浓度较低，因为与ATIII的结合降低，所以导致磺达肝癸钠的肾脏清除率增加。尚未在重度肝脏功能受损患者中进行磺达肝癸钠药代动力学试验（参见【用法用量】和【注意事项】）。

磺达肝癸钠使用推荐剂量以上的剂量可能导致出血风险的增加。没有已知针对磺达肝癸钠的解药。与出血并发症相关的药物过量应终止治疗，并寻找主要原因。应考虑进行适当的治疗如外科止血、血液置换、输注新鲜血浆以及血浆置换。

磺达肝癸钠与那些可增加出血危险性的药物联合使用时，出血的风险会增加（见【注意事项】部分）。口服抗凝药（华法林）、血小板抑制剂（乙酰水杨酸）、非甾体类抗炎药物（吡罗昔康）以及地高辛不影响磺达肝癸钠的药代动力学。在药物相互作用研究中所使用的磺达肝癸钠剂量(10mg)高于目前磺达肝癸钠适应症所用的推荐剂量。磺达肝癸钠既不影响华法林INR的活性，也不影响在使用乙酰水杨酸或吡罗昔康治疗时的出血时间，也不影响稳态下的地高辛的药代动力学。使用另一种抗凝药物治疗的后续治疗如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，首次注射通常应在末次注射磺达肝癸钠一天后给予。如果需要使用维生素K拮抗剂进行后续治疗，应继续使用磺达肝癸钠治疗直至达到INR目标值。

临床前安全性资料基于传统的药物安全性、重复剂量毒性和生殖毒性研究，非临床的研究数据显示其对人类没有特殊的危害。由于有限的药物暴露，动物研究数据还不足于表明其对生育方面的毒性作用的情况。

本品为无色澄明液体。

不要冷冻贮存。

包装材料和容器：本品预灌式一次性使用注射器由I型玻璃管(1ml)和附着的一个27规格×12.7mm的针头组成，并配有溴丁基或氯丁基弹性活塞。包装规格：2支/盒，7支/盒。

JX20030174

进口药品注册证号：H20080111

24个月

2008-3-24

2009年8月25日2009年12月21日

GlaxoWellcomeProduction

抗凝溶栓及抗血小板药