布地奈德福莫特罗粉吸入剂

BudesonideandformoterolFumaratePowderforInhalation(SymbicortTurbuhaler)

信必可都保

本品为复方制剂，其组分为：布地奈德（80μg/吸）和富马酸福莫特罗（4.5μg/吸）；布地奈德（160μg/吸）和富马酸福莫特罗（4.5μg/吸）。

(1)80/4.5微克/吸，60吸/支
(2)160/4.5微克/吸，60吸/支
(3)160/4.5微克/吸，120吸/支

本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗：
-吸入皮质激素和“按需”使用短效β2-受体激动剂不能很好地控制症状的患者
或
-应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂，症状已得到完全控制的患者。
注意：本品(80微克/4.5微克/吸)不适用于严重哮喘患者。

本品不用于哮喘的初始治疗。本品应个体化用药，并根据病情的严重程度调节剂量，这在开始使用复方制剂时需要注意。如果某个患者所需剂量超出推荐剂量，则应增开适当剂量的β－受体激动剂和/或皮质激素的处方。
本品160/4.5微克/吸推荐剂量：
成人和青少年（12岁和12岁以上）：1-2吸/次，一日2次。
本品80/4.5微克/吸推荐剂量：
成人（18岁和18岁以上）：1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。
青少年（12岁-17岁）：1-2吸/次，一日2次。
儿童（6岁和6岁以上）：2吸/次，一日2次。
患者应由医师定期复查评价以确保其使用最佳的本品剂量。剂量应逐渐减到能有效控制病人哮喘症状的最小剂量。若使用最小推荐量后仍然能很好地控制症状，下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素。
在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。
特殊患者群：老年患者不需调整剂量。尚无肝肾功能损害的患者使用本品的资料。因为布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢清除，故严重肝硬化患者的药物暴露量估计会增加。
低于6岁的儿童：有效性和安全性尚无完全确定。
正确使用都保的说明：
都保是吸入气流驱动的，即当患者通过吸嘴吸药时，药物将随吸入气流进入气道。
注意：指导患者(正确使用都保)是非常重要的：
*仔细阅读说明书中的使用指南，该指南附在每一吸入器的包装盒中
*经吸嘴有力且深长的吸气，确保合适的剂量被带入肺中
*严禁对着吸嘴呼气
*为减少真菌性口咽炎，应指导病人在每次吸药后用水漱口由于药粉剂量很少，使用都保吸入时患者可能感觉不到。

孕妇用药：对于本品或同时使用福莫特罗和布地奈德，没有有关孕妇使用的临床资料。关于复方制剂对动物生殖毒性的研究尚未进行。
怀孕期妇女使用福莫特罗还没有充分的资料。动物试验显示，在很高的全身暴露量时，福莫特罗对生殖有不良反应。
从大约2000名怀孕期妇女的数据表明，吸入布地奈德没有增加致畸的危险性。动物试验显示糖皮质激素可致畸。在人用推荐剂量下，这种情况不大可能发生。
动物试验也已证实出生前过量使用糖皮质激素，增大了子宫内的发育迟缓、成年人心血管疾病和糖皮质激素受体密度的永久性改变、神经递质更新和对低于致畸剂量范围的反应的风险。
在怀孕期，本品仅被用于益处大于潜在危险时。应使用能控制哮喘的最低有效剂量的布地奈德。
尚不清楚福莫特罗和布地奈德能否进入人乳汁。在大鼠，小剂量的福莫特罗在母乳中能检测到。仅在对母亲的预期利益大于对小孩的可能的危险时才可将布地奈德福莫特罗粉吸入剂用于哺乳期妇女。
儿童用药：见【用法用量】。
老人用药：见【用法用量】

因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂时也可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加。最常见的不良反应是β2－受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸。这些反应通常可在治疗的几天内减弱或消失。
下面列出了与布地奈德和福莫特罗相关的不良反应。
和其他吸入治疗一样，反常的支气管痉挛也可罕见发生。
也可见吸入糖皮质激素引起的全身性反应，特别是长期高剂量。使用β2-激动剂治疗也可导致血胰岛素浓度，游离脂肪酸，甘油和酮体升高。

对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖有过敏反应的病人禁用。

在停用本品时需要逐渐减少剂量。
如果发现治疗无效，或所需剂量超出现行固定的复方剂量，患者应寻求医生帮助。急救用支气管扩张剂的用量增加提示疾病加重，需要重新评价哮喘的治疗方法。突然或进行性的哮喘症状恶化具有危及生命的可能性，患者需要紧急地评价处理。在这种情况下，应考虑需要增加皮质激素治疗或加用全身性抗炎治疗，例如一个疗程的口服皮质激素，或在有感染时加用抗生素。
尚无哮喘急性发作时使用本品的资料。应向病人建议随身携带急救药品。
患者应随时携带本品，即便无症状时。
本品不应在疾病加重时开始使用。
和其他吸入治疗一样，可发生反常的支气管痉挛现象。在吸入药品后喘鸣立刻加重。如果出现严重反应，应重新评价治疗方案并在必要时替代疗法。
任何吸入皮质激素都可发生全身作用，特别是在长期使用高剂量时。这些作用在吸入时的发生率要比口服给药低得多。可能的全身作用包括：肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度下降、白内障和青光眼。
对于长期使用皮质激素的儿童和青少年，不管通过哪种方式给药，都要密切随访其生长状况，假如生长变缓，应重新评估治疗并相应降低吸入糖皮质激素剂量，并应权衡皮质激素治疗的益处和可能造成生长抑制的危险性。而且，应推荐患者到专业儿科呼吸医生处就诊。
长期研究，虽然数据有限，说明了大多数接受吸入布地奈德治疗的儿童和青少年最终达到了成人目标高度。然而，确实观察到初始但是短暂的高度降低（约1cm），一般发生在治疗的第一年。
吸入布地奈德的长期研究，儿童剂量平均每日400微克（定量计量，相当320微克输出计量），成人剂量平均每日800微克（定量计量，相当640微克输出计量），并未显示明显的骨密度影响。到目前为止，还无任何有关本品高剂量用法的影响信息。
假如生长变缓，为减少可能的全身效应风险，应重新评估治疗剂量，将吸入皮质激素调节至最小有效维持剂量。
如果有任何理由怀疑在过去使用全身皮质激素造成了肾上腺功能损害，那么在换用布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗时应慎重。
吸入布地奈德治疗的益处通常可减少口服皮质激素的应用，但从口服皮质激素转为吸入激素时，在很长时间内肾上腺储备功能受损的风险仍然存在。那些在过去需要高剂量应激性皮质激素治疗的病人也存在同样的风险。应牢记这种残留肾上腺功能损害的可能性，在急救或易导致应激的选择性情况下，应考虑采用适当的皮质激素治疗。在选择治疗方案前肾上腺皮质功能受损的程度需要专家的评价和建议。
为了减少口咽部念珠菌感染的风险，应告知病人在每次用药后用水漱口。
应避免同时使用酮康唑或其他CYP3A4强抑制剂。如果不能避免合并用药，两药使用的间隔时间应尽量长。
本品在以下疾病时应小心使用，包括甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、糖尿病、未治疗的低钾血症、肥大性阻塞性心肌病、先天性瓣膜下主动脉狭窄、严重高血压、动脉瘤或其他严重心血管疾病，如缺血性心脏病，快速性心律失常或严重心衰。
当对QTc－间期延长的患者予以治疗时，应小心观察。福莫特罗本身可能导致QTc－间期的延长。
使用高剂量β2－受体激动剂可能会导致严重低钾血症。同时使用可导致低钾血症的药物，诸如黄嘌呤衍生物、类固醇和利尿药，可能会增加β2－受体激动剂产生低钾血症的可能性。急性严重哮喘患者及其使用各种急救支气管扩张剂治疗不稳定哮喘患者，因低氧和其它情况引发的低钾不良反应的可能性增加，从而增加了伴随的风险性，估应特别小心。在时，应特别注意相关危险可因低氧而增大。建议在急性严重哮喘时要监测血钾。
和所有的β2－受体激动剂一样，对糖尿病患者需要增加对血糖的控制。
本品含有乳糖(<1毫克/吸)。这个剂量对乳糖不耐受病人通常不会有问题。
对驾驶和操作机器能力的影响：
布地奈德和福莫特罗不影响驾驶和操作机器的能力。
运动员慎用。

药效学特征
作用机制和药效学
信必可都保含有福莫特罗和布地奈德两种成分，通过不同的作用模式在减轻哮喘的加重方面有协同作用。两种成分的作用机制分别如下：
布地奈德
吸入推荐剂量的布地奈德对肺具有糖皮质激素的抗炎作用，可减轻哮喘症状，阻缓病情恶化，且相对副作用比全身性用药少。该抗炎作用的详细机制尚不清楚。
福莫特罗
福莫特罗是一个选择性β2－肾上腺素受体激动剂，对有可逆性气道阻塞的患者有舒张支气管平滑肌的作用。支气管扩张作用起效迅速，在吸入后1～3分钟内起效，单剂量可维持12小时。
本品
在临床试验中，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少病情恶化。
在一项为期12周的研究中，本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗自由组合的效果等效，但优于单独使用布地奈德。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。
在另一项包括85名6～11岁儿童的为期12周的研究中，使用本品(80微克/4.5微克/吸，每次2次，每天2吸)，患儿的肺功能得到改善，并且耐受性很好。
临床前安全性资料
合并或单独使用布地奈德和福莫特罗在动物试验中观察到的毒性，与其药理学作用过强相关。
动物生殖试验显示，皮质激素如布地奈德可致畸形(腭裂、骨骼畸形)。然而，这些动物试验结果与在人体使用推荐剂量时似乎没有关联。福莫特罗的动物生殖试验显示在很高的全身暴露量时，雄性大鼠的生育力略微下降；在比临床使用剂量高得多的全身暴露量下出现胚泡植入失败以及产后早期生存和出生体重的下降。然而，这些动物试验结果与人体似无关联。

吸收
本品及相应的单剂产品与布地奈德和福莫特罗分别全身给药是生物等效的。尽管如此，和单药相比，皮质醇抑制在使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂的病人中有轻微增加。这种差别被认为对临床安全性没有影响。
没有证据表明布地奈德和福莫特罗有药代动力学的相互影响。
吸入单药成分的布地奈德和福莫特罗与吸入本品的药代动力学参数具有可比性。对布地奈德，在给予复方制剂时血浆浓度－时间曲线下面积轻微升高，吸收更快，血浆峰值浓度更高。对福莫特罗，在给予复方制剂时的血浆峰值浓度相似。
吸入布地奈德很快被吸收并在吸入30分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，布地奈德通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的32～44％。全身生物利用度大约为输出剂量的49％。
吸入福莫特罗很快被吸收并在吸入10分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，福莫特罗通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的28～49％。全身生物利用度大约为输出剂量的61％。
分布和代谢
福莫特罗和布地奈德的血浆蛋白结合率大约分别为50％和90％，分布容积分别为4L/min和3L/min。福莫特罗通过结合反应失活(可形成活性氧位去甲基和去甲酰代谢产物，但它们主要见于无活性的结合物)。布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约90％生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物6－β－羟－布地奈德和16－α－羟－泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1％。在福莫特罗和布地奈德间，没有代谢相互作用或任何置换反应。
清除
福莫特罗的大部分剂量通过肝代谢转化并通过肾清除。吸入福莫特罗后，8～13％的给药剂量以原形从尿排出。福莫特罗的全身清除率高(大约1.4L/mim)，其终末清除半衰期平均为17小时。
布地奈德主要通过CYP3A4酶的催化代谢后清除。布地奈德的代谢产物以游离的或结合的形式清除入尿。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高(大约1.2L/min)，静脉给药后的血浆清除半衰期约4小时。
在儿童和肾功能衰竭病人，布地奈德或福莫特罗的药代动力学特征尚无资料。在肝病患者，布地奈德和福莫特罗的暴露剂量可能会增高。

福莫特罗过量很可能导致β2-受体激动剂的典型表现：震颤、头痛、心悸和心动过速。低血压、代谢性酸中毒、低钾血症和高血糖症也会发生。可给予支持治疗和对症治疗。急性支气管阻塞病人在3小时内使用90微克剂量并无安全问题。
布地奈德急性过量时，即使极大过量，也不会有临床问题。长期过量使用可能会出现肾上腺皮质激素的全身作用，如肾上腺皮质功能亢进和肾上腺皮质功能抑制。
因药物中福莫特罗部分过量导致本品治疗中止，应考虑相应的吸入糖皮质激素治疗。

酮康唑每天一次200毫克使同时口服的布地奈德(单剂量3mg)的血药浓度平均升高6倍。当酮康唑在布地奈德给药12小时后使用，浓度平均增高3倍。关于布地奈德吸入制剂和酮康唑的相互作用尚缺乏资料，但推测其血药浓度会大大提高。因为缺少相关资料，应避免两者合并使用。如果必须同时使用这两种药，两者的间隔时间应尽量延长，并且应该考虑减少布地奈德的剂量。其他CYP3A4的强抑制剂也会显著增加布地奈德的血药浓度。
β－受体阻滞剂能减弱或抑制福莫特罗的作用。本品不应与β－受体阻滞剂(包括滴眼液)一起使用，除非有充足的理由。
同时与奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、吩噻嗪、抗组胺药(特非那定)、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药使用可延长QTc－间期，并增加室性心律不齐的危险。
另外，左旋多巴，左甲状腺素，缩宫素和酒精也可损害心脏对β2－拟交感神经药的耐受性。
同时与单胺氧化酶抑制剂合用，包括特性相似的物质，如呋喃唑酮和丙卡巴肼，可能会突然引起高血压反应。
患者同时接受卤代烃麻醉时，发生心律不齐的危险增高。
同时使用其他β－肾上腺素药物则有潜在的相加作用。
对于正在使用洋地黄毒苷的低钾血症病人发生心律失常的可能性增加。
没有观察到布地奈德与任何其他治疗哮喘的药物间有相互作用。

致癌、致突变和生殖毒性：大鼠口服同类药物硝苯地平两年未见有致癌作用。
体内致突变研究结果阴性。

本品为多剂量粉吸入剂，在储库型干粉吸入装置中的内容物为白色或类白色（O）。
每吸药物输出量(进入吸嘴中的剂量)分别包括有效药物成分如下：布地奈德80微克/吸和二水合富马酸福莫特罗4.5微克/吸以及布地奈德160微克/吸和二水合富马酸福莫特罗4.5微克/吸。
信必可都保80/4.5微克/吸所给出的布地奈德和福莫特罗剂量分别对应于相应都保产品的单剂剂量，如：布地奈德100微克/吸(定量剂量)和福莫特罗6微克/吸(定量剂量)以给药剂量的4.5微克/吸输出量。
信必可都保160/4.5微克/吸所给

贮藏温度应低于30℃。密闭保存。

多剂量粉吸入器，1支/盒。

进口药品注册标准：JX20040065

进口药品注册证号
80微克/4.5微克/吸，60吸/支：H20050505
160微克/4.5微克/吸，60吸/支：H20050558
160微克/4.5微克/吸，120吸/支：H20050568

24个月

2007年02月20日

AstraZenecaAB

平喘药及慢阻肺用药